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2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，图1)是一种高效的脲正离子型多肽缩合试剂，由于氮原子的邻位基团效应，其活性优于基于HOBt系列缩合试剂（HBTU、TBTU）。HATU广泛用于固液相多肽合成中，是酰胺键构筑的核心试剂之一，其高效，低消旋能力同样在药物合成领域发挥了巨大作用。值得注意的是，研究证实，HATU不具备细胞致突变性，表现出更高的生物安全性。除此之外，HATU在构建二酰胺、环内酰胺以及芳基苯并咪唑等结构单元中均具备优异的性能。

图1 HATU结构式

1. HATU介导的酰胺成键反应

HATU是一种高效的缩合试剂，其作用机制同TBTU、HBTU，通过形成羧酸活性酯，进而在亲核试剂的进攻下，得到酰胺化合物（图2），尤其适用于大位阻的底物，并能有效抑制手性中心的消旋化。Behera团队在嗜酸菌素A-C的合成研究中，系统考察了诸如PyBOP，T3P，DCC等缩合试剂对关键片段三肽偶联的影响，发现仅有HATU能够得到立体选择性很高的产物（图3），充分展现了其在复杂多肽合成中的技术优势。

图2 HATU介导的酰胺成键反应

图3 HATU介导手性三肽的合成

2. HATU促进一锅法制备二酰胺的合成策略

Pednekar团队创新性的开发了一种在温和条件下，HATU驱动二元羧酸与胺类化合物一锅法形成二酰胺的合成策略，成功实现双酰胺化的构建。此法具有很高的底物普适性，适合多种二元芳香/脂肪族羧酸，合成收率在70%以上，为多元酰胺化的合成提供了新的方案。

图4 HATU驱动一锅法合成二酰胺

3. HATU促进环内酰胺的构建

Magriotis团队建立了一种HATU介导的β-内酰胺立体选择性的合成新策略。该体系通过HATU与羧酸形成活性酯，然后在手性异硫脲催化剂和碱的作用下形成烯醇负离子，最后与亚胺反应生成β-内酰胺，其ee%值达96%。高效的β-内酰胺合成方法为后续药物合成和多功能手性分子构建提供了新的思路。

图5 HATU促进内酰胺骨架的构建

4. HATU促进芳基苯并咪唑的合成

针对药物分子中常见的苯并咪唑类结构单元，Ameta团队开了一种经由HATU/HOBt体系一锅法高效合成N-甲基苯并咪唑衍生物的策略（图7）。此方法通过HATU和HOBt将N-甲基邻苯二胺和芳香羧酸构建N-甲基苯并咪唑骨架，适用于多种芳香羧酸。值得注意的是，杂芳胺、其他N-烷基取代的邻苯二胺等胺类底物受限，不能得到相应的苯并咪唑衍生物。

图6 HATU介导芳基苯并咪唑的合成

综上所述，HATU是一种功能强大的多肽合成试剂，具有高效，优异的立体选择性等优势，在多肽合成和药物化学领域具有举足轻重的地位。

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参考文献：

[1] Murray, J.; Nicolette, J.; Neft, R. E.; Peptide Bond-Forming Reagents HOAt and HATU are

 not Mutagenic in the Bacterial Reverse Mutation Test[J]. Environ. Mol. Mutagen., 2016, 57, 236-240.

[2] Chawla, P. A.; Shome, A.; Jha, K. T. Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium (HATU): A Unique Cross-Coupling Reagent [J]. SynOpen, 2023, 7, 566-569.

[3] Mallesham, P.; Raghavulu, K.; Behera, M.; et al. Synthesis of Acidiphilamide A–C: Secondary Metabolites from the Genus Streptacidiphilus[J]. SynOpen, 2023, 7, 130-139.

[4] Bhatt, V.; Samant, S. D.; Pednekar, S. Efficient One-pot HATU Mediated Coupling of Dicarboxylic Acid and Amines for the Synthesis of Diamide at Ambient Temperature[J]. Lett. Org. Chem., 2017, 14, 764-768.

[5] Demos, V.; Karakoula, A.; Magriotis, P. A.; et al. Catalytic enantioselective Gilman-Speeter synthesis of β-lactams by nucleophilic activation of carboxylic acids[J]. Results in Chemistry, 2023, 6.

[6] Duan, Y. T.; Parmar, T. H.; Ameta, R. K.; et al. 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]pyridinium 3-Oxide Hexafl uorophosphate (HATU)/Hydroxybenzotriazole (HOBT)-based One-Pot Cyclization of N-Substituted 2-Arylbenzimidazole Derivatives [J]. Russ. J. Org. Chem., 2020, 56, 856-862.